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广州生物院等发现治疗前列腺癌的新靶点

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之道网导读:前列腺癌是一种极为常见的恶性肿瘤,在全球范围内前列腺癌是男性第二常见癌症,有显著的发病率和率。在美国,前列腺癌是男性第一高发的恶性肿瘤,占2016年美......

中国科学院广州生物医药与研究院许永课题组与加州大学陈宏武(ChenHongwu)课题组通力合作,成功发现了治疗前列腺癌的新靶点。该研究发现,孤儿核受体RORγ在转移去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)中高表达,RORγ调控雄激素受体AR的表达。采用理论模拟与设计获得的RORγ小分子拮抗剂能够有效抑制AR的基因和蛋白表达水平。因此,RORγ可以作为前列腺癌的重要治疗靶点,发展RORγ拮抗剂将成为治疗前列腺癌的新策略。该研究成果于3月28日在线发表于NatureMedicine杂志。

前列腺癌是一种极为常见的恶性,在全球范围内前列腺癌是男性第二常见,有显著的发病率和死亡率。在美国,前列腺癌是男性第一高发的恶性肿瘤,占2016年美国男性新发肿瘤的21%。中国的前列腺癌发病率在近二十年间增长了超过10倍。近年来,晚期前列腺癌特别是转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗得到了迅速发展。核激素受体成员中的雄激素受体AR,是前列腺癌的关键治疗靶点。AR信号通路的持续或重新激活使前列腺癌逐步发展为转移性去势抵抗性癌。当前的治疗方法主要通过阻断AR或它所调控的基因激活起作用。常见治疗方式是在不同阶段使用多西他赛(Docetaxel)、前列腺癌sipulencel-T、阿比特龙(Abiraterone)和恩扎鲁胺(Enzalutamide)等药物。然而,不管是雄激素信号传导途径抑制剂恩扎鲁胺,还是雄激素合成途径抑制剂阿比特龙,使用后都不可避免地出现了获得性耐药。因此,寻找治疗前列腺癌的新策略尤为重要。

广州生物院等发现治疗前列腺癌的新靶点

核受体是目前最为成功的药物靶标家族之一,与肿瘤、炎症等方面的发生和发展过程密切相关。该研究发现,除AR外,核受体成员RORγ对转移性前列腺癌的进展也起到关键作用。RORγ(不是RORα和RORβ)在转移性肿瘤中高表达,而且表达水平与肿瘤转移程度密切相关。研究团队采用基于结构的药物设计方法,获得的RORγ的拮抗剂XY011和XY018,通过抑制RORγ有效阻止AR基因和蛋白表达水平,从而抑制肿瘤生长。

该研究不仅提供了全新的抗肿瘤靶点,同时提供了重要的先导化合物,为去势抵抗性前列腺癌的治疗提供了重要途径。该研究工作得到了科技部“973”计划、国家自然科学基金、中科院“百人计划”、广州市科创委健康医疗协同创新重大专项等基金项目的资助。


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